Evaluation of the efficacy of the tyrosine kinase inhibitor Nintedanib and characterization of the role of the tyrosine-phosphatase SHP2 in preclinical models of Systemic Sclerosis / Jingang Huang. Gutachter: Andreas Gießl

Systemic sclerosis (SSc) is a complex heterogeneous autoimmune disease with unknown etiology. It has three major pathologic hallmarks: vasculopathy, immune activation and extensive fibrosis that is an excessive accumulation of extracellular matrix proteins released from activated fibroblasts and destroys the physiological tissue architecture and function of the involved organs. Particularly, diffuse cutaneous SSc (dcSSc) has a highly increased risk of morbidity and mortality. Unfortunately, no targeted treatment is approved for fibrosis in SSc. Therefore, there is a great medical need for new anti-fibrotic therapies for SSc. In this thesis, we evaluated the anti-fibrotic effects of nintedanib that target several receptor tyrosine kinases (PDGF receptors, VEGF receptors and FGF receptors) and evaluated the tyrosine phosphatase SHP2 as a potential target for the treatment of fibrosis in SSc. In the first part of this thesis, we evaluated the effect of nintedanib, an inhibitor of the tyrosine kinase activity of PDGF receptors, VEGF receptors and FGF receptors that has been approved for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis recently, in preclinical models of SSc. We showed that nintedanib effectively inhibits migration, proliferation and activation of cultured fibroblasts. Nintedanib reduces PDGF- and TGFβ-induced expression of extracellular matrix components such as collagens and fibronectin. Furthermore, nintedanib ameliorated fibrosis in several complementary mouse models of SSc. In addition to improvement of fibrotic readouts, nintedanib also reduced vascular manifestations such as thickening of the pulmonary arteries in the lung and loss of capillaries in the skin in the Fra2 transgenic mouse model of SSc. In the second part of this thesis, we investigated the role of SHP2 in the pathogenesis of SSc. We demonstrated that SHP2 regulates TGFβ signaling which is the core pathway in fibrotic diseases. Inactivation of SHP2 signaling reduced the TGFβ mediated activation of JAK2/STAT3 signaling in dermal fibroblasts, thereby inhibiting myofibroblast differentiation and collagen release. Moreover, fibroblast-specific knockout of SHP2 inhibited the activation of JAK2/ STAT3 and ameliorated fibrosis in several mouse models. Pharmacological inhibition of SHP2 was well tolerated and also demonstrated potent anti-fibrotic effects in experimental pulmonary and dermal fibrosis. The results of the both parts of the thesis might have clinical implications. The potent anti-fibrotic effects of nintedanib in several in vitro and in vivo model systems together with findings from clinical trials in idiopathic pulmonary fibrosis stimulated the initiation of an international clinical study to evaluate the efficacy of nintedanib in SSc patients. In the second part, we characterize SHP2 as a novel regulator of TGFβ signaling and as a potential target for anti-fibrotic therapies in SSc. As inhibitors of SHP2 are currently in development, they might be available for clinical trials in SSc as well. ; Die systemische Sklerose (SSc) ist eine komplexe, heterogene Autoimmunerkrankung unbekannter Ursache, die durch drei histopathologische Merkmale gekennzeichnet ist: Erkrankung der Blutgefäße, Immunaktivierung und Fibrosierung verschiedenster Organe. Die Anhäufung extrazellulärer Matrix, die durch vermehrte Bildung von aktivierten Fibroblasten hervorgerufen wird, stört dabei die physiologische Gewebsarchitektur und schränkt die Funktion der betroffenen Organe progredient ein. Insbesondere die diffus-kutane Form birgt ein hohes Invalidiäts- und Mortalitätsrisiko. Bedauerlicherweise gibt es bisher keine effektiven Behandlungsmöglichkeiten. Es besteht somit ein großer Bedarf an effektiven antifibrotischen Therapien. Im ersten Teil dieser Arbeit zeigten wir, dass Nintedanib, ein Tyrosinkinase Inhibitor, der kürzlich für die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) zugelassen wurde, sowohl die Migration als auch die Proliferation und Aktivierung von Fibroblasten in vitro effektiv inhibiert. Nintedanib hemmte die PDGF- und TGF-β induzierte Synthese verschiedener Bestandteile der extrazellulären Matrix wie Kollagen und Fibronektin. Außerdem führte die Behandlung mit Nintedanib zu einer sichtbaren Reduktion der fibrotischen Veränderungen in verschiedenen, komplementären Mausmodellen der SSc. Zusätzlich zu den antifibrotischen Effekten, verbesserte die Behandlung Nintedanib im Fra2 Mausmodell der SSc auch vaskuläre Veränderung wie die Verdickung der Pulmonalarterien und den Verlust von Kapillaren in der Haut. Im zweiten Teil der Arbeit untersuchten wir die Rolle der Tyrosin-Phosphatase SHP2 als Regulator der Fibroblastenaktivierung in der SSc. Wir konnten zeigen, dass SHP2 einen zentralen Signalweg in fibrotischen Erkrankungen, die TGF-β Signalkaskade, reguliert. Inaktivierung von SHP2 hemmt die TGF-β-induzierte Aktivierung von JAK2/STAT3 Signalisierung in dermalen Fibroblasten und hemmt damit die TGF-β-induzierte Myofibroblastendifferenzierung und Kollagensynthese. Der Fibroblasten-spezifische Knockout von SHP2 reduzierte die fibrotischen Veränderungen in verschiedenen Mausmodellen der SSc. Auch die pharmakologische Hemmung von SHP2 verminderte die pathologische Aktivierung der JAK2/STAT3 Signalkaskade und zeigte potente anti-fibrotische Effekte. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von Nintedanib könnten direkte translationale Auswirkungen und waren Teil der wissenschaftlichen Grundlage für eine internationalen, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib in SSc. Der zweite Teil der Arbeit identifiziert die Tyrosin-Phosphatase SHP2 als neuen Regulator der TGF-β Signalkaskade in der SSc und als potentielles Zielmolekül für neue anti-fibrotische Therapieansätze..

Medienart:	E-Book

Erscheinungsjahr:	2016
Erschienen:	Erlangen: Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) ; 2016

Sprache:	Englisch

Weiterer Titel:	Evaluation der Wirksamkeit des Tyrosinkinase-Inhibitors Nintedanib und Charakterisierung der Rolle der Tyrosinphosphatase SHP2 in präklinischen Modellen der systemischen Sklerose

Beteiligte Personen:	Huang, Jingang [VerfasserIn] Gießl, Andreas [Sonstige Person]
Hochschulschrift:	Dissertation, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU), 2016

Links:	Volltext Volltext Volltext Volltext [kostenfrei]

Themen:	Hochschulschrift Sklerodermie

Umfang:	1 Online-Ressource

Weitere IDs:	urn:nbn:de:bvb:29-opus4-70039

Förderinstitution / Projekttitel:

PPN (Katalog-ID):	85997135X